TBK-1 quale anello di congiunzione tra infiammazione e metabolismo energetico nel tessuto adiposo

Estremi bibliografici

TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue
Peng Zhao, Kai in Wong, Xiaoli Sun, Shannon M. Reilly, Maeran Uhm, Zhongji Liao, Yuliya Skorobogatko, Alan R. Saltiel
Cell 172(4), P731-743.E12, 2018 doi: 10.1016/j.cell.2018.01.007

Link Pubmed
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29425491
PMID: 29425491

Abstract tradotto

La chinasi TANK-binding 1 (TBK1), membro non canonico della famiglia delle IKK, e’ attivata dalle citochine pro-infiammatorie, tuttavia il suo ruolo nella modulazione metabolica non e’ al momento conosciuto. In questo studio si dimostra che tale chinasi ha un ruolo chiave nel controllo del metabolismo energetico. L’espressione del gene Tbk1 e’ aumentata negli adipociti dei topi alimentati a dieta grassa. In animali knock-out per TBK1 in modo selettivo nel tessuto adiposo (ATKO), si osserva una attenuazione del modello di obesità da dieta grassa come conseguenza dell’aumento della spesa energetica; ulteriori studi hanno dimostrato che TBK1 inibisce direttamente AMPK, riducendo così la respirazione e aumentando l’ accumulo di riserve energetiche. D’altro canto, l’attivazione di AMPK in condizioni di catabolismo stimola l’attività di TBK1 mediante un meccanismo mediato dalla fosforilazione da parte di AMPK della proteina ULK1. Sorprendentemente, il modello ATKO e’ contraddistinto anche da importante infiammazione del tessuto adiposo e insulino-resistenza. TBK1 sopprime l’infiammazione mediante fosforilazione e degradazione della chinasi IKK NIK, attenuando così l’attività di NF-κB. Inoltre, TBK1 media l’impatto negativo dell’attività di AMPK sull’attivazione di NF-κB. Questi dati indicano un ruolo chiave per TBK1 nella mediazione dell’interazione bidirezionale tra sensore energetico e la cascata del segnale infiammatorio in condizioni di nutrizione sia eccessiva che ridotta.

COMMENTO

Numerosi studi condotti in modelli sia in vitro che in vivo hanno mostrato come nei tessuti insulino-sensibili, incluso quello adiposo, vi sia una modulazione reciproca tra infiammazione e metabolismo energetico. La letteratura chiaramente indica che tale relazione si contestualizza nell’ambito di un esteso network di interazioni tra plurime cascate di segnale, atta a mantenere la fondamentale regolazione omeostatica energetica. Il merito di questo importante studio di Zhao et al. e’ quello di aver per la prima volta individuato in TBK1 un mediatore specifico che agisca da anello di congiunzione tra le cascate di segnale che regolano l’infiammazione ed il metabolismo energetico.
In particolare, tramite numerosi ed eleganti esperimenti, gli autori hanno dimostrato che TBK1 viene attivato sia dal signalling pro-infiammatorio sia dall’ attivazione di cascate che stimolano l’utilizzo dei substrati energetici. TBK1 e’ poi a sua volta in grado di modulare con un feedback negativo entrambe queste cascate, costituendo così per esse un chiaro elemento di controllo omeostatico ma anche di interazione. Nel contesto della restrizione calorica l’attivazione di TBK1 causa infatti la riduzione del’infiammazione e dell’insulino resistenza. Viceversa, in presenza di disponibilità energetica, tale mediatore contribuisce non solo a contenere la risposta infiammatoria ma anche a ridurre l’attivazione di AMPK. Tale risposta a sua volta limita l’ossidazione lipidica e la biogenesi mitocondriale, favorendo l’accumulo di scorte energetiche. Da un punto evolutivo, tale meccanismo appare essere pienamente compatibile con la necessità di ottimizzare l’utilizzo dei substrati energetici sia in condizioni di carenza che di disponibilità degli stessi. In condizioni di sovrabbondanza, tuttavia, questo stesso meccanismo contribuisce all’accumulo eccessivo delle riserve energetiche, costituendo pertanto un potenziale importante mediatore nella patogenesi dell’obesità.
L’individuazione del ruolo di TBK1 permette quindi da un lato di meglio comprendere i meccanismi molecolari regolatori che sono alla base dell’interazione tra infiammazione ed omeostasi energetica, dall’altro identifica nuovi bersagli molecolari che dovranno essere ulteriormente indagati al fine di un potenziale utilizzo nella terapia dell’obesità e delle sue complicanze metaboliche.