Efficacy and safety of direct oral factor Xa inhibitors compared with warfarin in patients with morbid obesity: a single-centre, retrospective analysis of chart data

Confronto di efficacia e sicurezza degli inibitori del fattore Xa con il warfarin in pazienti affetti da obesità grave: studio monocentrico retrospettivo

Premessa: A differenza dei farmaci antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo), che agiscono a vari livelli sulla cascata della coagulazione inibendo la sintesi nel fegato di vari fattori (II, VII, IX, X), gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) sono molecole che bloccano selettivamente la trombina (dabigatran) o il fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Sebbenegli studi clinici abbiano dimostrato come i DOAC siano caratterizzati da un’efficacia sovrapponibile e un minor rischio emorragico rispetto al warfarin, la scarsa rappresentazione di soggetti affetti da obesità grave in questi studi non ha permesso di stabilirne l’efficacia e la sicurezza in questa sottopopolazione. Inoltre, alcuni studi di farmacodinamica hanno segnalato un volume di distribuzione degli inibitori del fattore Xa più alto e un picco di concentrazione medio più basso nei soggetti obesi. Nonostante le implicazioni cliniche di queste differenze farmacodinamiche non siano note, le linee guida stilate dal US Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis nel 2016 ne hanno controindicato l’uso nei soggetti con IMC ≥40 Kg/m².

Obiettivi: Questo studiomonocentrico (condotto nel Montefiore Medical Center, Bronx, NY, USA) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di apixaban e rivaroxaban rispetto al warfarin in soggetti gravemente obesi.

Metodi: Éstata effettuata un’analisi retrospettiva dei dati di 795 pazienti con IMC≥40 Kg/m²ed età ≥18 anni cui era stato prescritto apixaban (n=150), rivaroxaban (n=326) o warfarin (n=319) per tromboembolismo venoso o fibrillazione atriale non valvolare tra il 1 marzo 2013 e il 1 marzo 2017. In questi pazienti è stata valutata la ricorrenza di tromboembolismo venoso, ictus e sanguinamenti dalla prima prescrizione del farmaco fino al primo evento o, in assenza di questo, fino alla sospensione del trattamento, al decesso del paziente o alla fine dello studio (giugno 2017). L’analisi è stata stratificata per indicazione al trattamento e corretta per comorbidità, CHA₂DS₂-VASc score ed età.

Risultati: Nei 366 soggetti trattati pertromboembolismo venoso, la ricorrenza di quest’ultimo è risultata simile nei tre gruppi (apixaban: 1/47, 2.1%; rivaroxaban: 3/152, 2%; warfarin: 2/167, 1.2%) così come l’incidenza di sanguinamenti maggiori (apixaban: 1/47, 2.1%; rivaroxaban: 2/152, 1.3%; warfarin: 4/167, 2.4%).

Nei 429 soggetti trattati per fibrillazione atriale non valvolare, l’incidenza di ictus è risultata sovrapponibile nei tre gruppi (apixaban: 1/103, 1%; rivaroxaban: 4/174, 2.3%; warfarin: 2/152, 1.3%). Nel gruppo trattato con questa indicazione, sanguinamenti maggiori si sono verificati in 3/103 (2.9%) pazienti trattati con apixaban, in 5/174 (2.9%) pazienti che assumevano rivaroxaban e in 12/152 (7.9%) pazienti in terapia con warfarin (p=0.063). Questi risultati si confermano anche nel sottogruppo con IMC≥50 Kg/m²(n=192).

Conclusioni: Questo studio fornisce evidenza di pari efficacia e sicurezza degli inibitori del fattore Xa, apixaban e rivaroxaban, rispetto al warfarin anche nei pazienti con IMC≥40 Kg/m². Questi dati, qualora confermati da studi prospettici, potrebbero quindi aprire la strada all’uso di questi anticoagulanti più maneggevoli e possibilmente più sicuri anche nei soggetti affetti da obesità grave.

Commento: Sebbene per definizione questo studio osservazionale non sia disegnato per provare la non inferiorità dei DOAC rispetto al warfarin, la bassa incidenza di ricorrenza di tromboembolismo venoso e ictus porta a concludere che l’efficacia del trattamento con apixaban e rivaroxaban a dosaggio fisso nei pazienti gravemente obesi sia sovrapponbile a quella del warfarin. Nonostante si tratti ad oggi del più grande studio di coorte che abbia esaminato l’efficacia e la sicurezza dei DOAC nei soggetti con IMC≥40 Kg/m², la sua stessa natura retrospettiva non permette di eliminare il bias legato alla scelta dell’anticoagulante da parte dei curanti. Apixaban e rivaroxaban erano infatti prevalentemente prescritti ai pazienti più giovani e con meno comorbidità. Un altro limite di questo studio è rappresentato dalla mancata misurazione delle concentrazioni plasmatiche dei DOAC anche nei pazienti con ricorrenze tromboemboliche o complicanze emorragiche.

Quindi, sebbene questo studio sia di estremo interesse e rappresenti un primo passo nella definizione del profilo di efficacia e sicurezza dei DOAC nei soggetti gravemente obesi, in assenza di ulteriori studi è necessario continuare a usarli con cautela in questa popolazione di pazienti.

Efficacy and safety of direct oral factor Xa inhibitors compared with warfarin in patients with morbid obesity: a single-centre, retrospective analysis of chart data.

Kushnir M, Choi Y, Eisenberg R, Rao D, Tolu S, Gao J, Mowrey W, Billett HH.

Lancet Haematol. 2019 Jul;6(7):e359-e365. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30086-9. Epub 2019 May 24