Browning of White Adipose Tissue with Roscovitine Induces a Distinct Population of UCP1+ Adipocytes

TITOLO GIORNALISTICO:

Hong Wang, Libin Liu, Jean Z. Lin, Tamar R. Aprahamian, Stephen R. Farmer. Browning of White Adipose Tissue with Roscovitine Induces a Distinct Population of UCP1+ Adipocytes. Cell Metab. 2016 Dec 13;24(6):835-847

Breve razionale: il tessuto adiposo (TA) dei vari distretti è composto da numerose cellule con differenti caratteristiche biologiche che contribuiscono alle differenti funzioni di ciascun tessuto. Il TA può andare incontro a rimodellamento nel momento in cui l’organismo deve adattarsi a richieste energetiche, stress (i.e. il freddo) e altre risposte finalizzate al mantenimento dell’omeostasi metabolica. Uno dei principali processi di rimodellamento riguarda il reclutamento di adipociti simili agli adipociti bruni a livello del TA bianco in risposta a vari stimoli fisiologici e farmacologici. Queste cellule si distinguono per le multiple gocciole lipidiche e per l’espressione del gene che codifica per la proteina disaccoppiante UCP1. In un precedente lavoro, gli stessi Autori hanno dimostrato come un potente ligando di PPARgamma sia stato in grado di indurre l’espressione, nel TA bianco, di geni tipicamente espressi nel TA bruno e di inibire l’espressione di geni tipici del TA bianco. Inoltre, precedenti studi di Spiegelman e colleghi, hanno dimostrato come la fosforilazione di PPARgamma a livello del residuo in serina 273 da parte delle proteine CDK o ERK sia in grado di attivare un programma di espressione genica diabetogeno; così come l’inibizione farmacologica di ERK sia in grado di prevenire la fosforilazione in S273, di sopprimere i geni diabetogeni e migliorare l’insulino-resistenza in topi obesi (Banks et al., 2015).

Obiettivo: pertanto, l’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare l’effetto della fosforilazione in S273 di PPARgamma sulla regolazione della brunizzazione del TA bianco attraverso l’impiego di un inibitore di CDK, ovvero la roscovitina.

Metodi: Per tale studio è stato impiegato un modello murino sottoposto a trattamento di 6 settimane con roscovitina, rosiglitazone o un agonista beta-3-adrenergico (CL316,243), sottoposto a valutazione antropometrica e metabolica e sacrificato per studi di espressione genica e di immunofluorescenza condotti sugli adipociti positivi per UCP1.

Risultati principali: dallo studio è emerso come l’inibizione della fosforilazione del residuo S273 di PPARgamma mediante l’inibitore di CDK, roscovitina, sia in grado di indurre brunizzazione del TA bianco inguinale allo stesso livello di quanto ottenuto mediante trattamento con rosiglitazone. Un altro dato interessante è emerso dall’analisi del profilo di RNA condotto su cellule positive per UCP-1 che ha permesso di identificare due distinte popolazioni di cellule “brune”: una più simile a quelle tipiche del TA bruno (indotte da CL316,243 e dal freddo) ed una differente, indotta da rosiglitazone e roscovitina. Il trattamento con roscovitina si è associato ad un aumento della spesa energetica così come ad un ridotto aumento del peso e dell’insulino-resistenza indotto da dieta.

Conclusioni: la roscovitina è in grado di indurre, in un modello murino, brunizzazione a livello del TA bianco, aumentando la spesa energetica, promuovendo un fenotipo metabolicamente sano attraverso il reclutamento di una peculiare popolazione di adipociti “brite” positivi per UCP1, distinti dagli adipociti beige. Gli adipociti “brite” che originano in risposta alla roscovitina mostrano caratteristiche sovrapponibili a quelle che si ottengono con la stimolazione con rosiglitazone proprio per la condivisione dell’origine comune a partire dalla stimolazione di PPARgamma. Dal punto di vista del potenziale terapeutico, tuttavia, la roscovitina sembra mostrare un effetto metabolico sensibilmente migliore rispetto al rosiglitazone, determinando una maggiore spesa energetica ed un minor aumento di peso a seguito di esposizione a dieta ipercalorica e candidandosi, quindi, a diventare un potenziale e promettente farmaco anti-obesità.