L’adattamento termogenico del tessuto adiposo bruno richiede un’attività proteosomica mediata da Nrf-1

Estremi bibliografici

Brown adipose tissue thermogenic adaptation requires Nrf1-mediated proteasomal activity

Bartelt A, Widenmaier SB, Schlein C, Johann K, Goncalves RLS, Eguchi K, Fischer AW, Parlakgül G, Snyder NA, Nguyen TB, Bruns OT, Franke D, Bawendi MG, Lynes MD, Leiria LO, Tseng YH, Inouye KE, Arruda AP, Hotamisligil GS

Nat Med. 2018 Feb 5. doi: 10.1038/nm.4481.

Abstract tradotto

Gli adipociti possiedono una notevole capacità di rispondere all’eccesso di nutrienti, al digiuno o all’esposizione a basse temperature. Nonostante il reticolo endoplasmatico (RE) sia un organello di importanza critica per l’omeostasi cellulare, i meccanismi che mediano l’adattamento del RE ai cambiamenti del metabolismo dell’adipocita non sono del tutto noti. In questo lavoro mostriamo che la funzione termogenica del tessuto adiposo bruno (TAB) richiede un incremento adattativo dell’attività proteosomica al fine di assicurare il controllo della qualità proteica, ed identifichiamo il fattore di trascrizione localizzato nel RE Nfe2I1 (anche noto come Nrf1) quale attore critico del meccanismo. Dimostriamo che l’adattamento alle basse temperature induce nel TAB Nfr1 ad incrementare l’attività proteosomica e che tale processo è cruciale nel mantenimento dell’omeostasi del RE e dell’integrità della cellula, in particolar modo in fase di elevata attività termogenica. Nel topo, in condizioni di termogenicità, la delezione selettiva nel tessuto adiposo bruno di Nfe2I1 (Nrf1) causa stress del RE, infiammazione tissutale e diminuisce in modo marcato la funzione mitocondriale ed il peso del TAB. In modelli murini di obesità genetica o indotta da dieta, la stimolazione dell’attività proteosomica ottenuta tramite espressione esogena di Nrf1 o tramite trattamento nel TAB con l’attivatore PA28α, è risultata in un miglioramento dell’insulino-resistenza. In conclusione, Nrf1 emerge come un nuovo regolatore della funzione dell’adipocita bruno, in grado di migliorare il controllo della qualità proteo-metabolica nell’adattamento alle basse temperature o all’obesità.

COMMENTO

La modulazione dell’attività del tessuto adiposo bruno costituisce un promettente potenziale approccio terapeutico all’obesità ed alle sue complicanze metaboliche. Tuttavia vi sono ancora scarse conoscenze sui meccanismi molecolari implicati nell’attivazione e sviluppo del tessuto adiposo bruno e soprattutto sul loro ruolo in condizioni di elevata richiesta metabolica. L’esposizione alle basse temperature rappresenta un importante stimolo di attivazione dell’adipocita bruno, e pertanto rappresenta un ottimo modello per studiarne il funzionamento ed i meccanismi molecolari coinvolti nella sua attivazione.

Proprio mediante questo modello, il lavoro di Bartelt et al. dimostra per la prima volta che lo stato di salute dell’adipocita bruno è un fattore critico per l’integrità metabolica sistemica in condizioni ipermetaboliche. In aggiunta, gli autori identificano Nrf1 quale regolatore adattativo fondamentale della funzione termogenica del tessuto adiposo bruno, configurando in conclusione questa molecola come un potenziale “sorvegliante” generale della salute metabolica nell’obesità. E’ inoltre importante notare che gli autori quindi confermano tali risultati proprio in condizioni di obesità sperimentale, caratterizzate da disfunzioni dell’attività proteosomica negli adipociti bruni, ed in cui la sovra-espressione di Nrf1 nel tessuto adiposo bruno induce un aumento dell’insulino-sensibilità sistemica.

Questi risultati, che da un lato forniscono nuove e sicuramente rilevanti informazioni sul ruolo fondamentale che l’adipocita bruno riveste nella patogenesi e nel trattamento dell’obesità, contribuiscono dall’altro anche a definirne i meccanismi molecolari implicati e a fornire potenziali bersagli terapeutici, il cui effettivo potenziale clinico andrà testato in ulteriori studi sperimentali ed in eventuali trial clinici.