GFRAL è il recettore di GDF15 e GDF15 promuove la perdita di peso nel topo e nei primati non umani

Premesse

Growth differentiation factor 15 (GDF15), un membro della famiglia del fattore di crescita trasformante-ß (transforming growth factor-ß, TGF-ß), è una proteina secreta, che circola nel plasma nella forma dimerica di 25 kDa. Nell’uomo, elevati livelli di GDF15 si associano alla perdita di peso, mentre nel topo obeso la somministrazione di GDF15 risulta nella riduzione del peso corporeo, dovuta in parte all’inibizione dell’appetito e dell’assunzione del cibo. Inoltre, nell’animale transgenico che over-esprime GDF15 si è osservato, oltre alla riduzione del peso corporeo e ad una migliore tolleranza al glucosio, l’aumento della durata della vita. Tuttavia, nonostante vi siano evidenze sulle azioni positive di GDF15 nell’omeostasi metabolica, i meccanismi attraverso i quali GDF15 induce tali effetti sono ancora sconosciuti

Metodi e risultati

In questo studio, gli autori dimostrano come la forma ricombinante di GDF15 sia in grado di promuovere la perdita del peso nel topo alimentato con dieta ricca di grassi e nei primati diversi dall’uomo con obesità spontanea. Inoltre, GDF15 è in grado di legare con alta affinità ed attivare il recettore GFRAL (GDNF family receptor α–like), un lontano membro della famiglia dei recettori del TGF-. Il gene Gfral è espresso nei neuroni dell’area postrema e nel nucleo del tratto solitario nel topo e nell’uomo e la delezione genica del recettore nel topo blocca la capacità di GDF15 di inibire l’assunzione del cibo e di ridurre il peso corporeo. Inoltre, nei topi deprivati di GFRAL si osserva un forte incremento dell’obesità e della resistenza all’insulina risultante dalla dieta ricca di grassi. Questi dati suggeriscono un ruolo omeostatico del recettore nel metabolismo. Infine, questo studio dimostra che l’attivazione delle vie di segnale da parte di GDF15 richiede l’interazione di GFRAL con il co-recettore RET.

Conclusioni

Questi risultati evidenziano il ruolo di GDF15 come nuovo regolatore del peso corporeo, cone azioni mediate dal complesso GFRAL–RET. Inoltre, lo studio consente una maggiore comprensione di GDF15 come potenziale farmaco per il trattamento dell’obesità.

Commento

È stato dimostrato che GDF15 agisce come regolatore omeostatico dell’apporto energetico; inoltre, i dati preclinici confermano il potenziale ruolo di questa proteina nel trattamento dell’obesità. Tuttavia, la mancata comprensione dei meccanismi esatti, alla base delle azioni di GDF15 sulla perdita del peso corporeo, ha limitato lo sviluppo farmaceutico di questa proteina. Pertanto, l’identificazione di GFRAL come recettore di GDF15 potrà dare maggiore impulso allo sviluppo di tale farmaco, consentendo anche di sfruttare queste vie di segnale per comprendere meglio le risposte indotte dalla stimolazione cronica con GDF15, nonché gli effetti collaterali ad essa associati. Bisognerà inoltre comprendere se la via di segnale GDF15-GFRAL-RET, osservata nel topo, sia ugualmente conservata nelle specie superiori, al fine di poter applicare queste scoperte alla clinica e valutare il reale potenziale terapeutico di GDF15 nel controllo del peso corporeo e nel trattamento dell’obesità.

Mullican SE, Lin-Schmidt X, Chin CN, Chavez JA, Furman JL, Armstrong AA, Beck SC, South VJ, Dinh TQ, Cash-Mason TD, Cavanaugh CR, Nelson S, Huang C, Hunter MJ, Rangwala SM. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates. Nat Med. 2017;23(10):1150-1157.