Genetic identification of thiosulfate sulfurtransferase as an adipocyte-expressed antidiabetic target in mice selected for leanness

Abstract tradotto:

L’individuazione dei meccanismi genetici sottostanti la resistenza all’obesità può essere utile per individuare nuove strategie terapeutiche per il trattamento di questo problema sanitario di rilevanza globale. Abbiamo utilizzato un modello poligenico di topo “magro”, che è stato selezionato sulla base della bassa adiposità per oltre 60 generazioni, individuando l’enzima mitocondriale tiosolfato sulfurtransferasi (Tst, anche noto come rhodanasi) quale gene candidato per lo sviluppo di resistenza all’obesità, in particolare mediante espressione selettivamente aumentata negli adipociti. In diverse linee murine, i livelli di espressione di Tst nel tessuto adiposo correlavano con gli indici relativi allo stato di salute metabolico. L’overespressione transgenica di Tst negli adipociti proteggeva i topi dallo sviluppo di obesità indotta dalla dieta e dal diabete insulino-resistente. Topi privi del gene Tst presentavano un fenotipo marcatamente diabetico, mentre l’attivazione farmacologica di TST migliorava tale quadro clinico. Da un punto di vista meccanicistico, TST aumentava selettivamente la funzione mitocondriale in combinazione con l’aumentata degradazione delle specie reattive dell’ossigeno e dei solfuri. Nel tessuto adiposo umano, l’espressione dell’mRNA per TST correlava positivamente con insulino-sensibilità tissutale e negativamente con la massa grassa. In conclusione, l’identificazione genetica di Tst quale regolatore favorevole della funzione mitocondriale adipocitaria può avere un potenziale risvolto terapeutico per gli individui con diabete di tipo 2.

Commento editoriale:

Nell’ambito della ricerca sulla componente genetica dell’obesità, il lavoro di Morton et al. propone uno studio interessante in un modello animale inusuale, che ha permesso agli autori un approccio inverso rispetto alla più tradizionale analisi degli effetti della manipolazione di un singolo gene sul fenotipo. In questo lavoro, infatti, mediante una selezione condotta per oltre 60 generazioni sulla base del fenotipo, gli autori hanno ottenuto una linea di animali caratterizzata da resistenza allo sviluppo di obesità, in cui si è verificato a posteriori quali geni fossero stati selezionati. I risultati sono stati confrontati con una linea non resistente all’obesità, ottenuta parallelamente con il medesimo procedimento. E’ stato così individuato nell’enzima mitocondriale tiosolfato sulfurtransferasi (codificato dal gene Tst), ed in particolar modo nella sua espressione nel tessuto adiposo, un importante fattore di resistenza all’obesità. Gli autori hanno quindi confermato questi risultati con ulteriori esperimenti in modelli murini e nell’ uomo, nel quale analisi di associazione e di confronto tra gruppi di soggetti non obesi, obesi non diabetici ed obesi con diabete di tipo 2 hanno messo in evidenza il potenziale ruolo clinico di Tst nel contesto della prevenzione e della terapia dell’ obesità e delle sue complicanze metaboliche. Da un punto meccanicistico, inoltre, lo studio caratterizza l’azione di Tst descrivendo un aumento della funzione mitocondriale ed un miglioramento dello stato redox mitocondriale. Questi risultati sono da considerarsi da un lato come un’ulteriore conferma del ruolo emergente della regolazione delle attività mitocondriali nella patogenesi delle complicanze metaboliche dell’obesità, dall’altro, pongono solide basi per ulteriori studi che possano verificare l’effettiva rilevanza clinico-terapeutica di Tst.