Deficit di ankyrin-B responsabile dell’espansione del grasso attraverso l’aumento di GLUT4 sulla plasma-membrana

Commento editoriale a cura di Angelo Cignarelli e Valentina Genchi

Autori: Damaris N. Lorenzo and Vann Bennett

Titolo: Cell-autonomous adiposity through increased cell surface GLUT4 due to ankyrin-B deficiency

Rivista: PNAS 2017

PMID: 29133412

Breve razionale: ad oggi è stato confermata l’associazione di più di 100 putativi loci genetici con lo sviluppo di obesità. In particolare, è stato osservato come mutazioni “loss of function” del gene ANK2, codificante la proteina adattatrice della plasmamembrana anchirina B (AnKB), siano correlate ad un incremento dell’accumulo lipidico nel tessuto adiposo bianco (WAT) e ad insulino-resistenza. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno a livello adipocitario non sono ben chiari.

Obiettivo: valutare in un modello murino gli effetti della delezione genica della proteina AnKB nei processi di adipogenesi e lipogenesi, nella regolazione del metabolismo energetico.

Metodi: topi sono stati resi geneticamente incapaci di esprimere la proteina AnKB selettivamente a livello del tessuto adiposo (AnKB KO) e successivamente randomizzati in due gruppi: 12 topi sottoposti ad una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) e 12 topi ad una dieta controllo per 16 settimane. Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a valutazione metabolica, a biopsie di tessuto adiposo bianco (WAT) e bruno (BAT), per analisi istologiche e di espressione genica, isolamento di fibroblasti embrionali murini (MEFs) per valutazioni del trasporto del glucosio e analisi di localizzazione e di interazione proteica dopo differenziamento in adipociti.

Risultati principali: la delezione di AnkB è risultata associata ad un incremento del peso corporeo, della massa grassa ed una riduzione della tolleranza al glucosio, soprattutto a seguito di una dieta HFD. Inoltre, nei topi knock-out si è osservato un aumento delle dimensioni delle isole pancreatiche, con conseguente disfunzione beta cellulare e sviluppo di insulino-resistenza, e ad una riduzione del BAT e della spesa energetica. Il knock-out di AnkB si è associato ad una maggiore permanenza di GLUT4, noto trasportatore del glucosio la cui attività aumenta a seguito dello stimolo insulinico, a livello della plasma-membrana sia in condizioni basali, ma anche dopo lo stimolo insulinico. Questo interessante fenomeno si è associato in cellule MEFs differenziate in adipociti ad un aumento delle dimensioni delle vescicole lipidiche, un incremento del trasporto del glucosio ed una ridotta internalizzazione del GLUT-4 rispetto ai topi controllo.

Conclusioni: la proteina AnkB rappresenta un fattore che, regolando l’endocitosi clatrina-dipendente del GLUT-4, contribuisce all’omeostasi glucidica e lipidica. Infatti, il fattore AnkB è un adattatore che media l’interazione di GLUT-4 con una proteina fondamentale nella regolazione del trafficking delle proteine di membrana, la clatrina; la sua mancata espressione e/o alterata funzione a livello del WAT causa una persistente localizzazione del GLUT-4 sulla plasma membrana con conseguente incremento dell’uptake del glucosio e della lipogenesi de novo, soprattutto a seguito di un over-load nutrizionale. Pertanto, questo elegante modello sperimentale indica come le mutazioni “loss of function” a carico della proteina AnkB possano rappresentare un potenziale meccanismo responsabile dell’espansione della massa grassa e confermano l’importanza del trafficking del GLUT-4 nella regolazione del metabolismo glicidico e lipidico, come già precedentemente dimostrato in altri importanti studi (Yore MM, et al. Cell. 2014 Oct 9;159(2):318-32).